Si attesta alla prima metà del ‘400 l’insediamento nel tempio dei predicatori Domenicani che le diedero il titolo attuale. Benché l’impianto architettonico sia di matrice romanica, numerosi furono gli interventi e le integrazioni successive a partire dal portale quattrocentesco, per taluni realizzato su disegno di Donato Bramante, fino all’abside e alla torre campanaria la cui costruzione è documentata tra il 1655 e 1658. Meta di studiosi e conoscitori, che fin dall’800 transitavano sulla via Flaminia, è la cappella Tiranni, commissionata da Pietro Tiranni a Giovanni Santi, padre di Raffaello: la cappella ospita un affresco considerato unanimemente dalla critica il capolavoro dell’urbinate. Si tratta di una Sacra Conversazione sormontata nella lunetta da una Resurrezione di Cristo. L’opera è da farsi risalire all’ultimo periodo della carriera del Santi intorno agli anni ’90 del ‘400. La tradizione identifica nel volto dell’angelo a sinistra, ai lati della Vergine, le sembianze del piccolo Raffaello. Non si può visitare la città, senza visitare la Chiesa di S. Domenico e lasciarsi ammaliare dalle morbide tinte di questo affresco di Giovanni Santi. Sir Edward Hutton affermava: “Si viene a Cagli per Giovanni Santi e si resta per amore del posto”. All’interno di S. Domenico, nella prima cappella a sinistra, si trova poi il dipinto raffigurante Il Miracolo di Soriano, di scuola napoletana, per il quale si è fatto recentemente il nome di Cesare Fracanzano. Sullo stesso lato il terzo altare è ornato dalla statua novecentesca della Madonna del Rosario a fianco della quale sono stati rinvenuti frammenti di affreschi trecenteschi nascosti da scialbatura nel 1578. Durante i lavori di restauro del 1845 venne ritrovato anche un frammento di affresco raffigurante la testa di S. Sebastiano ad opera dell’architetto Michelangelo Boni, tradizionalmente attribuito a Giovanni Santi e conservato presso i depositi del museo civico. Nella prima cappella a destra, degno di menzione è il dipinto di Gaetano Lapis con la Presentazione al tempio.

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